В поисках заменителя хинина: пиразолон
Как уже отмечалось в разделе об эволюции салицилатов, в XIX в. были найдены заменители жаропонижающему хинину. В 1881 г. О.Фишер (1852–1932), родственник нобелевского лауреата Э.Фишера (1852–1919), получил полусинтетический антипиретик каирин. Однако тестирование, проведенное эрлангенским фармакологом В.Филене (1844–1927) показало, что он слишком токсичен для практического применения.В 1883 г.[ В оригинале ошибочно указан 1844 г.] в Эрлангене ученик Фишера Л.Кнорр (1859-1921), пытаясь синтезировать хинин, получил новое вещество – антипирин. При этом он твердо установил, что это производное не хинолина, а пиразолона (Рис.5). Филене указал на жаропонижающее действие вещества, а берлинский клиницист П.Гутманн в 1885 г. подтвердил очень хороший его эффект при ревматической лихорадке. Компания Hoechster Farbwerke взяла на себя подготовку к производству препарата. Сегодня антипирин рассматривается как «мать всех современных жаропонижающих средств» [7].
В 1887 г. Кан (Cahn) и Хепп (Hepp) из клиники Куссмауля в Страсбурге, желая устранить кишечных паразитов у одного из пациентов, выписали в аптеке нафталин. По ошибке вместо него ими был получено производное анилина – ацетанилид. Это не оказало никакого влияния на возбудителя, но температура у больного значительно снизилась. После этого ацетанилид вышел в торговый оборот под названием Antifebrin.
Также в 1887 г. в компании «Байер» в Эберфельде О.Хинзбергом (1857–1939) по поручению К.Дуйсберга (1861–1935) был синтезирован фенацетин, ставший популярным анальгетиком и жаропонижающим. Из-за высокого риска побочного действия, особенно его нефротоксичности, позднее он был выведен из торгового оборота.
Парацетамол, главное производное фенацетина, проявил очень сильное анальгетическое действие, но не обладал никаким противовоспалительным эффектом. Являясь значительно менее токсичным, с 1953 г. он появился на рынке и широко используется и до настоящего времени.
По предложению Филене Ф.Штольц (1860–1936) на протяжении четырех лет проводил на базе компании Hoechst экспериментальное исследование на животных и клинические испытания и апробацию содержащего диметиламиногруппу производного антипирина (амидопирина). Это вещество было расценено как очень сильный антипиретик с анальгезирующим и противовоспалительным действием и с 1896 г. поступило в продажу под названием пирамидон.
► В продолжение многих лет пирамидон был препаратом выбора среди антиревматических средств, но был оставлен из-за проявлений агранулоцитоза.
Низкая растворимость амидопирина в воде побудила к поиску других соединений. В 1912 г. М.Бокмюль (1882–1949) обнаружил растворимое и поэтому пригодное для инъекционного применения эффективное противовоспалительное средство – мелубрин[ амизол__ .], которое оказалось также и противоревматическим средством.
Несколькими годами позже компания Hoechst выпустила на рынок под названием Novalgin препарат n-метил-мелубрина (метамизол)[ В отечественной практике это действующее начало (в виде метамизола натрия) пользуется широчайшей популярностью под названием анальгин.] с еще более сильным обезболивающим действием. Он был с энтузиазмом воспринят медицинским сообществом.
В поисках растворимого агента для аминофеназона Х.Штенцелем[ Штенцель H.Stenzel (1880–1980) __] (1880–1980) был открыт фенилбутазон. Смесь обоих веществ поступила в продажу в 1949 г. под названием Irgapyrin. Однако оказалось, что фенилбутазон сам по себе обладает сильным противоспалительным и обезболивающим действием, поэтому в 1953 он под названием Butazolidin появился на рынке. Оба препарата в течение многих лет были очень популярными антиревматическими средствами. Однако из-за высокой частоты побочных эффектов сегодня они используются только в виде исключения, кратковременно и в низких дозах.
Вывод: Фармакология в поисках заменителя хинина в течение второй половины XIX и первой половины XX века, начав с пиразолонов, разработала целый ряд жаропонижающих и анальгетических препаратов. Не все из них в долгосрочной перспективе оказались достаточно эффективными и безопасными. Некоторые из них покинули рынок.Литература: [1, 6, 7, 8, 9, 11, 26, 45, 52, 56].
Дальнейшее создание противовоспалительных средств. НПВС
После Второй мировой войны началась, преимущественно в США, новая волна исследований, приведшая к созданию так называемых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [8, 9].Как уже упоминалось, в 1971 г. Дж.Р.Вейн установил, что все противоспалительные вещества имеют один и тот же механизм действия, хотя и разной степени интенсивности: все они воздействуют на циклооксигеназу (ЦОГ), тем самым ингибируя синтез простагландинов. В 1990 г. Фу и соавторами было обнаружено, что этот фермент состоит из двух активных центров, из которых ЦОГ-1 ответственен за большинство побочных эффектов НПВС, в особенности за развитие гастроинтестиниальных язв. Поэтому в 1999 г. были созданы селективные ЦОГ-2-ингибиторы, так называемые коксибы [8].
Кортикостероиды
Наиболее мощное противовоспалительное средство было введено в терапию в 1948 г. Ф.Хенчем (1896–1995): гормон коры надпочечников кортизон [33].Его производные до сего дня остаются непременным компонентом лечения всех воспалительных ревматических заболеваний.
Цитокины
В 70х годах XX века были открыты противовоспалительные цитокины, такие как обнаруженные одними из первых интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). В 1990е гг. многими исследовательскими группами была доказана их роль в патогенезе ревматоидного артрита [14]. Антитела против TNF-α показали свою высокую терапевтическую эффективность [22] и стали основой для дальнейшего развития так называемой биофармакологии.Базисные противоревматические препараты
И наконец, существуют еще лекарства, чье действие не связано в первую очередь с торможением воспаления, но которые при длительном применении препятствуют активизации и прогрессированию ревматоидного артрита, так называемые базисные препараты («Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты», DMARDs). Первым средством в этой большой группе были соли золота, введенные в употребление Ж.Форестье (1890–1978) [32].в переводе эксперта Первого Холистического Портала "Пути Здоровья" Д.А. Иванова-Вызго и руководителя отдела германистики Ганеманновского исследовательского центра Анны Викторовны Фраёновой
Эксперт Портала